Intern
    FORMOsA

    Hervorragendes Ergebnis der Abschlussbegutachtung für FORMOsA durch die Bayerische Forschungsstiftung

    Nun ist es offiziell, das Gutachtergremium und die Leitung der Bayerischen Forschungsstiftung haben das Projekt FORMOsA abschließend als "exzellent" eingestuft. Die Begutachtung wurde in der Orthopädischen Klinik König-Ludwig-Haus durchgeführt in Anwesenheit der Geschäftsführerin der BFS Frau Ministerialrätin Dorothea Leonhardt, des Präsidenten Herrn Prof. Dr. Ing. Heinz Gerhäuser und der ProfessorInnen des internationalen Gutachtergremiums. Das Gutachten bezeichnet das Gesamtwerk als "perfekt", die sehr kooperative und erfolgreiche Zusammenarbeit im Verbund wird gelobt. Es handle sich um eine gute Mischung aus Grundlagenforschung und Translationsprojekten. Die Präsentationen, vor allem auch der NachwuchswissenschftlerInnen, erachteten die Gutachter als hervorragend, es sei sehr erfreulich, dass in diesem Rahmen so viele Promotionen entstanden sind. Es seien wertvolle Ergebnisse entstanden, auf denen Nachfolgeprojekte aufgebaut werden können, die sich in bereits laufenden Anträgen niederschlagen, die über Bayern hinausgehen und international sichtbar sind.



    Die Projektleitung und die WissenschaftlerInnen und MitarbeiterInnen im Projekt bedanken sich an dieser Stelle noch einmal bei der Bayerischen Forschungsstiftung für die Förderung des Projekts und die hervorragende Unterstützung durch eine sehr konstruktive Begleitung des Projekts gemeinsam mit einer kompetenten Gruppe internationaler Professorinnen und Professoren.

     

    Im Folgenden finden Sie eine Zusammenfassung des FORMOsA Projekts.

    Der Forschungsverbund strebte an, die Wertigkeit und Aussagekraft klinischer und technischer Messmethoden zur Erfassung der Sarkopenie zu evaluieren und neue Methoden der medikamentösen Therapie zu entwickeln. Ein Ziel für die Evaluation der Messtechniken war, eine Kombination von Tests zu beschreiben und zu standardisieren, die populationsweit einsetzbar sind und die in der Lage sind, das Risiko für die Entstehung einer klinisch relevanten Sarkopenie frühzeitig zu erfassen und sowie den Status quo einer bereits manifesten Sarkopenie exakt zu beschreiben. Parallel wurde eine Reihe von Klein-  und Groß-Tiermodellen zur Sarkopenie entwickelt, in denen Therapieansätze mit Myostatin-Antagonisten erprobt werden können. Unter Verwendung der Click-Chemie und neuartiger Tissue Engineering Prinzipien und Werkzeuge wurden erste Voraussetzungen geschaffen, innovative therapeutische Verfahren mit Antagonisten für Hemmstoffe der Muskelregeneration wie z.B. Activin oder Myostatin zu entwickeln. Diese Verfahren sind mit Abschluss des Projekts bereit  zur Weiterentwicklung und Umsetzung in der präklinischen Testung. Ein wichtiges Ziel der Förderung des Forschungsverbunds war die Entwicklung eines Bayerischen Kompetenz-Netzwerks für die Sarkopenie.

    Kompetenznetzwerk in Bayern

    Netzwerke neuronaler Zellen in der Zellkultur
    (Bild Dr. Stephanie Graser, Universität Würzburg)

    Die Arbeiten der Partner in FORMOsA zeigen durch Publikationen und Kongressbeiträge sowie die laufenden Anträge in Ausschreibungen aus dem BMBF und der EU, dass aus dem Verbund FORMOsA ein leistungsfähiges und kompetentes Netzwerk an Wissenschaftlern und Klinikern entstanden ist, das mit hohen Erfolgsaussichten Drittmittel für die Weiter-Förderung von Projekten zum Thema Sarkopenie und Osteoporose einwerben kann. Es besteht auch die Chance, dass an allen drei beteiligten Universitäten verstetigte Strukturen entstehen, welche die Themen Muskelschwund und Osteoporose weiterentwickeln. Mit Abschluss der Förderung von FORMOsA durch die Bayerische Forschungsstiftung unterstützt das Bayerische Wissenschaftsministerium den Aufbau eines Netzwerks für Bewegungsforschung an der Universität Würzburg aus Mitteln des Europäischen Fonds für regionale Entwicklung in Bayern EFRE. Dies ist ein folgerichtiger Schritt für die Verstetigung sowohl der Forschung als auch des Technologietransfers in Kooperation mit Partnern aus der Industrie. Das Netzwerk mit den  Universitäten Erlangen / Nürnberg und München wird  in  zukünftige  Forschungsprojekte  eingebunden. Zeitgleich wird an der Universität Würzburg mit Unterstützung des Freistaats Bayern ein Fraunhofer Translationszentrum aufgebaut, das einen wesentlichen Anteil seiner Ressourcen für die Muskuloskelettale Forschung vorhält, was erhebliche Synergien generiert und die Chancen der Fortsetzung der in FORMOsA begonnenen Arbeiten deutlich erhöht. Osteoporose und Sarkopenie sind für die Bewegungsforschung sehr wichtige zentrale Facetten. Das Land Bayern und seine Forschungseinrichtungen und Unternehmen sind damit in diesem Themenbereich und den daraus resultierenden Bewältigungs-Strategien weiterhin an vorderster Front in Forschung und Technologie-Entwicklung.

    Epidemiologie der Sarkopenie in der internationalen Literatur
    Die Kriterien der European Working Group on Sarcopenia in Older People EWGSOP für die Diagnose aus 2010 definieren Sarkopenie als ein Syndrom niedriger Muskelmasse und beeinträchtigter Muskelfunktion, gemessen beispielsweise an der Handgriffstärke und der Gehgeschwindigkeit. Die Kombination aus der Erfassung der Muskelmasse und der Muskelfunktion ist für diese Definition wesentlich. Eine ähnliche Definition erstellte die International Working Group on Sarcopenia IWGS im gleichen Zeitraum, auch hier sind die Muskelmasse und Muskelfunktion essentielle Bestandteile der Diagnose. Eine neuere Übersicht und Metaanalyse verfügbarer Studien zur Epidemiologie der Sarkopenie nach den Kriterien der EWGSOP kommt zu dem Schluss, dass die Häufigkeit der Sarkopenie in unabhängig lebenden Populationen 1–29% beträgt, bei Menschen unter Langzeitbetreuung 14–33% (Cruz-Jentoft et al. 2014). Eine prospektive Analyse von Teilnehmern aus der InCHIANTI Studie zeigte kürzlich, dass die Kriterien der EWGSOP geeignet sind, das prospektive Risiko für die Entwicklung von Behinderung (OR 3,14), Krankenhauseinweisung (OR 1,57) und Mortalität (OR 1,88) zu beschreiben (Bianchi et al. 2016). Die Berichte aus den Teilprojekten sollen hier vorab in aller Kürze in ihren Kernaussagen zusammengefasst werden.

    Schwere Sarkopenie und „Sarcopenic Obesity“ sind bei unabhängig lebenden Menschen in Deutschland seltener als angenommen – sind sie das Portal zur Abhängigkeit? Ist die häufiger vorkommende moderate Sarkopenie ein Frühwarnzeichen?

    Ausschnitte aus den epidemiologischen und interventionellen Untersuchungen der Arbeitsgruppe in Würzburg. Muskelkraft steht primär und sekundär im Zusammenhang mit der selbst eingeschätzten Sportlichkeit. Unterschiedliche Interventionen wie Computer-gestütztes Muskelgruppentraining (Predia), Einsatz einer Orthese oder Vibrationstherapie (Galileo) erbringen einen Kraftzuwachs.

    Die klinische Evaluation von Messmethoden, Geräten und Biomarkern für die Diagnostik des Muskelschwunds / der Sarkopenie erfordert die Verfügbarkeit geeigneter Kollektive zur Eichung der Methoden und zum Vergleich mit Gesunden. In der Region um Erlangen und in einem Stadtteil von Würzburg wurden solche Kollektive für FORMOsA rekrutiert. Es handelte sich dabei um Männer über 65 Jahre mit Sarkopenie sowie Frauen über 70 Jahre mit der Kombination von relevantem Übergewicht mit Sarkopenie, der so genannten Sarcopenic Obesity. Die Populationen waren – gemessen an anderen Charakteristika wie Begleiterkrankungen – im Vergleich mit anderen Untersuchungen aus Deutschland repräsentativ.
     In einer Kohorte von 1.325 Frauen über 70 Jahre in der Region Erlangen/Nürnberg fand sich die Konstellation des kritischen Übergewichts, verbunden mit Sarkopenie seltener, als in der Arbeitshypothese angenommen. Eine Sarkopenie nach den Kriterien der EWGSOP lag bei 4,5 % der Kohorte vor, nach den Kriterien der IWGS waren es 3,3 %. Obesity, starkes Übergewicht, gemessen mit einem BMI >30 kg/m2 wurde bei 19,8 % gefunden. In dieser Gruppe gab es keine sarkopenische Fettsucht, „sarcopenic obesity“. Gemessen an der Definition Fettmasse > 30% der Körpermasse fand sich eine solche in 2,3%. Demnach ist sowohl die Prävalenz der schweren Sarkopenie alleine als auch die der „Sarcopenic Obesity“ in der Population unabhängig lebender älterer Frauen auch im internationalen Vergleich eher niedrig. Es gab kaum Einschränkungen der Fähigkeit zur Autonomie und Selbstständigkeit in dieser Kohorte, was diese Einschätzung bestätigt. Für Frauen über 70 Jahre lagen bislang in Bayern und in Deutschland keine korrespondierenden Prävalenzdaten vor.
    In der Würzburger Untersuchung erhält man erstmals belastbare Daten zur Häufigkeit einer Sarkopenie in einer Kohorte von Männern im Alter über 65. Hier wurde bei 507 Probanden die muskuloskelettale Performance mit vielen anderen Parametern korreliert. Auch in dieser selbständig lebenden Kohorte war die Häufigkeit einer Sarkopenie nach den Kriterien der EWGSOP mit 2% eher niedrig (Cutpoint von ≤8,5 kg/m²). Bei Verwendung des weniger strengen Cutpoints bis zu 10,75 kg/m² ergibt sich allerdings bei 72,4% eine sogenannte moderate Sarkopenie. Hieraus kann möglicherweise ein früher Indikator für die Entstehung der Sarkopenie entwickelt werden. Einen sehr starken Einfluss auf die muskuloskelettale Performance hatte das Vorliegen einer Multimorbidität. Mit dem Alter stieg die Anzahl der Diagnosen und die muskuloskelettale Performance wurde mit der Zunahme der Einzeldiagnosen schlechter. Die Handkraft, der Tandemstand und der Chair-Rise-Test waren die sensitivsten Untersuchungen, zur frühzeitigen Erfassung des Rückgangs der körperlichen Performance. Demgegenüber zeigte die Gehgeschwindigkeit erst relativ spät einen Zusammenhang in Abhängigkeit von Alter und Multimorbidität.
    Die Ergebnisse könnten zu der Annahme führen, dass das Vorhandensein einer schweren Sarkopenie und / oder einer „Sarcopenic Obesity“ bei Frauen über 70 respektive Männern über 65 mit so schwerwiegenden Einschränkungen verbunden ist, dass sie ein Kriterium für den Übergang in die Abhängigkeit im Sinne des betreuten Wohnens oder des Pflegeheimes darstellt. Sofern sich in prospektiven Studien herausstellt, dass die populationsweite Untersuchung mit den leicht durchführbaren klinischen Tests sehr gut das zukünftige Risiko vorhersagt, eine Sarkopenie zu entwickeln, wäre dies ein sehr wichtiger Fortschritt für die Verbesserung des Algorithmus für das Risiko-Assessment und die klinische Prüfung präventiver Strategien sowohl für die Sarkopenie als auch für die Osteoporose.
    Eine in Würzburg und München durchgeführte Pilot-Untersuchung bezüglich der Wirksamkeit verschiedener Interventionsmaßnahmen auf die Muskelkraft der Rumpfmuskulatur erbrachte positive Ergebnisse für die unterschiedlichen Modalitäten. Aus dieser Untersuchung werden größere Studien mit gezielten Endpunkten entstehen, die mit gut evaluierten Messgeräten individuelle Zielparameter erfassen können. Je nach klinischer Situation in Prävention und Therapie werden hier individualisierte Strategien entwickelt um die jeweils wirksamsten präventiven und therapeutischen Interventionsprogramme zu entwickeln.

    Ganzkörper-Elektromyostimulation ist eine effektive Trainingsmethode bei „Sarcopenic Obesity“

    Elektromyostimulation führt zu einem Zuwachs an Muskelmasse. Die Anwendung ist auch bei Menschen möglich, die ein körperliches Training mit Herz- Kreislaufbelastung nicht durchführen können. Zukünftige Studien werden zeigen, ob auf diese Weise funktionelle Verbesserungen für den Alltag erreicht werden können, die ein Leben in Selbständigkeit ermöglichen.

    Das geriatrische Syndrom der “Sarcopenic Obesity” (SO) steht eng mit einem Verlust der Selbstständigkeit, hoher Morbidität und Mortalität in Zusammenhang. Bedingt durch das multifaktorielle Risikoprofil einer SO, erscheinen übergreifende Therapieansätze nötig. Körperliches Training ist grundsätzlich ideal geeignet, über unterschiedliche Pfade die SO positiv zu beeinflussen. Sowohl der Enthusiasmus als auch die muskuloskelettale und die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit für ein ausreichend intensives Körpertraining sind in der älteren Bevölkerung oft limitiert. Im Anschluss an ein Screening erfolgte eine randomisierte Zuweisung 75 eligibler Frauen mit morphologischer Sarkopenie und Adipositas im Rahmen einer 6-monatigen Intervention in drei Gruppen (a) Ganzkörper-Elektromyostimulation (WB-EMS) (b) WB-EMS und proteinreiche Supplementierung und (c) nicht-trainierende Kontrollgruppe. Der primäre Endpunkt Sarkopenie-Z-Score als Faktor aus „skeletalem Muskelmassen Index“ (SMI), „Handkraft“ und „Gehgeschwindigkeit“ verbesserte sich in beiden Trainings-Gruppen signifikant. Die günstige Entwicklung des Sarkopenie-Z-Score basierte dabei überwiegend auf der Verbesserung der morphologischen Komponente der Sarkopenie (SMI). Insgesamt zeigte die für ein relativ leistungsschwaches Kollektiv wenig-sportaffiner Frauen designte und optimierte WB-EMS-Applikation neben günstigen Effekten auf die morphologische und (etwas eingeschränkt) funktionelle Sarkopenie, exzellente Bindungswerte, gute Applikabilität und eine hohe Attraktivität für den Teilnehmer. Insofern kann WB-EMS durchaus als Trainingsvehikel für Menschen dienen, die intensive konventionelle Trainingsprogramme insbesondere zur Steigerung von Muskelmasse und –funktion nicht mehr durchführen können oder möchten. Die hier durchgeführte Pilot-Untersuchung wird Grundlage für weitere zukünftige Studien, die technische Evaluation der Zielparameter gibt neue Anhaltspunkte für die Weiterentwicklung, den Einsatz und die Aussagekraft der verwendeten Messgeräte.
    Das geriatrische Syndrom der “Sarcopenic Obesity” (SO) steht eng mit einem Verlust der Selbstständigkeit, hoher Morbidität und Mortalität in Zusammenhang. Bedingt durch das multifaktorielle Risikoprofil einer SO, erscheinen übergreifende Therapieansätze nötig. Körperliches Training ist grundsätzlich ideal geeignet, über unterschiedliche Pfade die SO positiv zu beeinflussen. Sowohl der Enthusiasmus als auch die muskuloskelettale und die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit für ein ausreichend intensives Körpertraining sind in der älteren Bevölkerung oft limitiert. Im Anschluss an ein Screening erfolgte eine randomisierte Zuweisung 75 eligibler Frauen mit morphologischer Sarkopenie und Adipositas im Rahmen einer 6-monatigen Intervention in drei Gruppen (a) Ganzkörper-Elektromyostimulation (WB-EMS) (b) WB-EMS und proteinreiche Supplementierung und (c) nicht-trainierende Kontrollgruppe. Der primäre Endpunkt Sarkopenie-Z-Score als Faktor aus „skeletalem Muskelmassen Index“ (SMI), „Handkraft“ und „Gehgeschwindigkeit“ verbesserte sich in beiden Trainings-Gruppen signifikant. Die günstige Entwicklung des Sarkopenie-Z-Score basierte dabei überwiegend auf der Verbesserung der morphologischen Komponente der Sarkopenie (SMI). Insgesamt zeigte die für ein relativ leistungsschwaches Kollektiv wenig-sportaffiner Frauen designte und optimierte WB-EMS-Applikation neben günstigen Effekten auf die morphologische und (etwas eingeschränkt) funktionelle Sarkopenie, exzellente Bindungswerte, gute Applikabilität und eine hohe Attraktivität für den Teilnehmer. Insofern kann WB-EMS durchaus als Trainingsvehikel für Menschen dienen, die intensive konventionelle Trainingsprogramme insbesondere zur Steigerung von Muskelmasse und –funktion nicht mehr durchführen können oder möchten. Die hier durchgeführte Pilot-Untersuchung wird Grundlage für weitere zukünftige Studien, die technische Evaluation der Zielparameter gibt neue Anhaltspunkte für die Weiterentwicklung, den Einsatz und die Aussagekraft der verwendeten Messgeräte.

    Erkenntnisse zur bildgebenden Diagnostik der Muskulatur

    Darstellung der Wirbelsäulen-Muskulatur und der Durchsetzung des Muskelgewebes mit Fettgewebs- und Bindegewebssträngen.

    Die Untersuchung der Muskelmasse ist international mit mehreren unterschiedlichen Methoden evaluiert, die zum Beispiel DXA und BIA einschließen. Es besteht jedoch Einigkeit darüber, dass die alleinige Untersuchung der Muskelmasse mit unterschiedlichsten Methoden keine gute Aussage über die Muskelfunktion treffen kann, da funktionelle Parameter nicht gut mit der Muskelmasse korrelieren. Auch im internationalen Schrifttum ist zur Frage der Muskelstruktur noch wenig Information vorhanden, die klinische Erfahrung zeigt jedoch, dass Muskulatur in bildgebenden Verfahren bei Patienten mit Frakturen und/oder Rückenschmerzen häufig durchzogen ist von Strängen aus bindegewebiger Fibrose und / oder Verfettung. Die Korrelation solcher struktureller Parameter mit Funktionsmessungen ist nicht bekannt. In FORMOsA wurden von der Arbeitsgruppe in Erlangen neuartige computertomographische und kernspintomographische Technologien zur Quantifizierung der pathologisch veränderten Muskelstruktur entwickelt. Die Anwendung dieser
    Untersuchungstechniken unter Verwendung von Datensätzen aus einem bereits verfügbaren Kollektiv zeigte, dass mit Parametern, welche die Verteilung der fibrösen und verfetteten Bezirke innerhalb der Muskulatur der Beckenregion oder des Oberschenkels charakterisieren eine genauso gute Diskriminierung hüftnaher osteoporotischer Frakturen wie mit der Knochendichte erzielt werden kann. Die Kombination der Knochendichte mit den Strukturparametern der Muskulatur konnte die Diskriminierung für die hüftnahe Fraktur verbessern ((Bestimmtheitsmaß Fläche unter der ROC Kurve: BMD 0,8 / Muskelindex 0,91 / Kombination 0,96). Dies zeigt einen beeindruckenden Vorteil in Bezug auf die diagnostische Schärfe, wenn man die strukturellen Veränderungen der Muskulatur in die Untersuchungen mit einbezieht. Die Befunde dürften weltweit für Aufmerksamkeit sorgen und sprechen dafür, dass eine strukturelle Analyse der Muskulatur mit bildgebenden Verfahren einen relevanten klinischen Parameter darstellt.

    MRT der Oberschenkelmuskulatur.
    Links 26 Jahre; rechts 74 Jahre

    In Erlangen wurden neben den CT-Parametern auch kernspintomographische Analyseverfahren ausgewertet und entsprechende Sequenzen etabliert, mittels derer man strukturelle Veränderungen sowie den Lipidgehalt im Muskel kernspintomographisch quantifizieren kann. Auch diese Untersuchungen entwickeln sich sehr aussichtsreich. Sollten sie die gleiche Aussagekraft bekommen wie die computertomographischen Untersuchungen, so wäre dies eine weitere Möglichkeit der Risikoeinschätzung, die im Vergleich mit den beschriebenen Computertomographieverfahren ohne Strahlenbelastung durchgeführt werden kann, allerdings nicht die Möglichkeit der gleichzeitigen Knochendichte-Messung bietet.
    Insgesamt ist die Entwicklung der Strukturanalyse der Muskulatur im Zusammenhang mit dem Risiko-Assessment für die Entwicklung einer Sarkopenie ein Meilenstein in der Diagnostik der Sarkopenie, da sie eine Verbindung herstellen kann zwischen strukturellen Veränderungen und funktionellen Parametern, die man alleine durch die ungenaue Volumenbestimmung der Muskulatur nicht erfassen kann. Die Entwicklung der technischen Voraussetzungen mittels kommerziell verfügbarer Computertomographen und Kernspintomographen ist auch ein sehr wichtiger Teil des Technologietransfers, den das FORMOsA-Projekt in die Industrie zurückgeben kann. Entsprechende Auswertungs-Software kann nach Verfeinerung und klinischer Evaluation in Zukunft in der Routine verwendet werden.

    Entwicklungen zur präklinischen und klinischen Therapie der Sarkopenie

    Neuentwicklungen injizierbarer und transplantierbarer Devices zur Arzneimittelapplikation in FORMOsA (oben rechts mit IGF-1 beladene Agarose; unten links Darstellung der Gefäßstrukturen einer Biovasc, unten rechts Darstellung von 3D Fettgewebe im Lumen der Biovasc).

    Analog zu verschiedenen anderen Erkrankungen ist es für die Evaluation von therapeutischen Interventionen essentiell, dass Kleintier- und Großtiermodelle zur Erprobung von medikamentösen Interventionen zur Verfügung stehen. Die Zulassungsbedingungen durch europäische und nationale Behörden schreiben dies mehr und mehr zwingend vor. Das FORMOsA-Konsortium hat diesen Notwendigkeiten Rechnung getragen und Tiermodelle entweder neu entwickelt, oder aber im Zusammenhang mit Sarkopenie validiert. Die Modelle haben Potenzial für die präklinische Evaluation von medikamentösen, aber auch nichtmedikamentösen therapeutischen Strategien eingesetzt zu werden. Bei der Entwicklung solcher Versuchstiermodelle kann man entweder primär auch bereits in der Entwicklung aktive Mechanismen wählen oder solche, die man im Erwachsenenalter induzieren kann.
    In der LMU in München wurde ein induzierbares Mausmodell zur Sarkopenie entwickelt. Man kann in diesem Modell durch Gabe eines Medikamentes die Überproduktion von Myostatin auslösen und damit die Muskelregeneration stark beeinträchtigen. Mit Abschluss des Gesamtprojektes FORMOsA steht dieses Mausmodell charakterisiert zur Verfügung und kann für die Erprobung medikamentöser Interventionen eingesetzt werden. Activin- und Myostatin-Überproduktion ist beim Menschen häufig eine Folge von chronischer Entzündung im höheren Alter. Das induzierbare Modell ist damit für die menschliche Situation sehr repräsentativ, vor allem auch in Zusammenschau mit dem Mausmodell, das in einem assoziierten Projekt an der Rheumatologie der Universitätsklinik Erlangen bearbeitet wird, der TNF-transgenen Maus. Die Aspekte der chronischen Entzündung als Faktor der Suszeptibilität für die Entwicklung einer Sarkopenie kommen hier deutlich zum Tragen. Ein Rattenmodell zur Obesity-/Übergewichts-assoziierten Sarkopenie wurde ebenfalls in Erlangen/Nürnberg erfolgreich etabliert. Um Muskelregeneration bei chirurgischen Eingriffen zu studieren wurden in der Orthopädie und Unfallchirurgie in Würzburg zelluläre Studien durchgeführt und ein Kaninchenmodell zur Muskelregeneration eingesetzt. Die Entwicklung eines Großtiermodelles an der LMU München für die experimentelle Darstellung einer Sarkopenie resultierte in der Erzeugung eines transgenen Myostatin überproduzierenden Schweinemodells, das am Ende der FORMOsA-Förderung für die präklinische Testung von therapeutischen Interventionen zur Verfügung steht. Die Auswahl an präklinischen Modellen zur Überprüfung medikamentöser Interventionsstrategien ist von großer Bedeutung, da weltweit bereits medikamentöse Studien an Menschen durchgeführt werden, die jedoch sämtlich darauf hinweisen, dass man zwar durch Anti-Myostatin-Strategien einen Zuwachs an Muskelmasse gewinnen kann, sofern jedoch diese Interventionen nicht von einer Trainingsintervention begleitet sind, die Muskelleistung und die muskuloskelettale Performance nicht unbedingt gebessert werden kann. In einer Situation der Unsicherheit bezüglich der medikamentösen Intervention bei Sarkopenie, sowie bei noch unsicheren Diagnosekriterien, ist es somit essenziell, dass in der Entwicklung der therapeutischen Strategie ein Schritt zurück in die präklinische Phase die Möglichkeit gibt, das therapeutische Spektrum zu erweitern und die Interventionsmethoden zu verbessern.

    Neue Methoden der Arzneimittel-Applikation

    In der Chemie der Herstellung von Wirkstoffen hat sich in den letzten Jahren das Prinzip der Click-Chemie entwickelt, mit dem im Baukastensystem z.B. Polypeptid-Ketten oder Partikel-basierte Biotransporter hergestellt werden können, die einen oder mehrere Wirkstoffe im noch inaktiven Zustand enthalten. Um Substanzbelastung an unnötigen Stellen zu vermeiden und gleichzeitig die Effizienz freigesetzter Medikamente zu erhöhen, kann man die Verbindungsstellen (linker) der aktiven Medikamente eines Konstrukts mit Aminosäure-Sequenzen versehen, die Spaltstellen für Proteasen darstellen. Gewebespezifische Proteasen oder solche, die durch einen Krankheitsprozess vor Ort vermehrt produziert werden, können dann durch Spaltung des Konstrukts eine Medikamentenfreisetzung erreichen, die orts- und intensitätsspezifisch erfolgen kann und damit von der Pathologie selbst gesteuert wird. In der Arbeitsgruppe des Würzburger Lehrstuhls für Pharmazie wurde ein solches Konstrukt entwickelt, in dem ein Myostatin-Antagonist mit IGF-1 als lokalem Wachstumsfaktor gekoppelt ist und durch Proteasen aktiviert wird. Dieses Konstrukt ist fertig entwickelt und kann für die präklinische und klinische Testung eingesetzt werden.
    Ein ähnliches Ziel verfolgte die Entwicklung eines Bio-Delivery-Devices aus dezellularisiertem Darmgewebe, das mit menschlichen Zellen wieder besiedelt werden kann. Hier waren mehrere Gruppen in Würzburg aktiv, genetisch veränderte Zellen zu produzieren, die einen Wirkstoff freisetzen. Durch genetisches Engineering sollte auch dessen Produktion und Freisetzung analog dem rein pharmazeutischen Ansatz durch Krankheitsaktivität induziert werden. Das Konstrukt kann an den Kreislauf eines Organismus angeschlossen werden. Auch dieses System funktioniert im Baukastensystem bezüglich des produzierenden Gewebes und der Steuereinheiten für die Medikamentenproduktion. Die Technologie ist daher auch für andere Erkrankungen wie Diabetes geeignet. Zum Ende des Projekts sind die Einzelkomponenten des Träger-Scaffolds, des Gastgewebes in Form von menschlichen Fettzellen und der Steuereinheit für die Produktion eines Myostatin-Antagonisten vorhanden, ein Proof-of-Principle für die Freisetzung produzierter rekombinanter Polypeptide aus dem Tissue Engineering Konstrukt ist erfolgreich verlaufen.

     

    Zusammenfassend wurde im Projekt FORMOsA ein Netzwerk von Spezialisten miteinander verbunden, das auch in Zukunft exzellente Forschung betreiben kann und Technologie für den Menschen entwickeln kann. Dies betrifft sowohl diagnostische Tests für die Erkennung von Risiko und Krankheit als auch neuartige Ansätze für therapeutische Interventionen und medikamentöse Therapeutika. Bei der Entwicklung medikamentöser Therapeutika wurde besonderer Wert gelegt auf innovative maßgeschneiderte Medikamenten-Freisetzung, die von der Erkrankung selbst gesteuert wird. Die Technologien sind sehr versatil verwendbar. Die in FORMOsA bearbeiteten Krankheiten Osteoporose und Sarkopenie sind Schlüsselthemen bei der Bewältigung der alters-assoziierten Erkrankungen von Muskel, Knochen und Gelenken in unseren entwickelten Gesellschaften. Verbesserte Prävention und Therapie sind die Grundvoraussetzung dafür, dass man die gewonnenen Jahre an Lebenserwartung  auch mit adäquater Lebensqualität verbringen kann.